皓元新聞

在“萬物皆可偶聯”的大浪潮下，DAC（Degrader-antibody conjugates）也展現出了迅猛的發展勢頭。繼BMS、Seagen布局DAC后，2023年12月，默沙東25億美元攜手C4 Therapeutics入局DAC，向外界透露出一個信號，DAC藥物的研發正在變得越來越火熱。DAC會成為繼 ADC后下一個誕生重磅炸彈藥物的技術領域嗎?

什么是DAC？

DAC稱為抗體偶聯降解劑，是由抗體、連接子和PROTAC三部分組成。PROTAC的基本構造如圖所示，也是由三部分組成：識別靶蛋白的配體、連接子和識別E3連接酶的配體。PROTAC分子通過結合靶蛋白（POI）和E3連接酶，形成三元復合物，給靶蛋白打上泛素化的標簽，泛素化的蛋白被細胞內的蛋白酶體26S識別并降解^[1]。

PROTAC的主要優勢是可以靶向“不可成藥”靶點。但是PROTAC通常面臨細胞攝取差和生物利用度低的問題，在健康細胞和癌細胞之間缺乏區分可能會引發脫靶毒性。

有效的遞送系統可以提高PROTAC的滲透性、生物利用度和靶向特異性。與其他遞送系統相比，與抗體偶聯而成的DAC展現出更大的潛力來克服PROTAC的限制。 DAC與ADC具有相似的結構和作用機制，只是將ADC小分子毒素替換為PROTAC，通過抗體識別靶抗原，內吞后可裂解Linker經酶切釋放降解劑，發揮作用。

DAC潛在的治療優勢

(1)通過抗體識別抗原，將PROTAC分子靶向遞送至特定的腫瘤或組織；
(2)可以遞送理化性質或DMPK較差的PROTAC分子；
(3)避免了PROTAC藥物所使用的復雜的制劑；
(4)某種程度上比ADC具備更好的有效性和安全性。

DAC研發穩步前行

盡管DAC領域仍處于早期研究階段，但目前已經使用各種PROTAC有效載荷成功的制備了許多DAC分子實體，后續實驗顯示出良好的體外和體內生物學活性，證明了新分子類型DAC可以將PROTAC有效載荷運送到特定的腫瘤或感興趣的細胞的潛力。隨著多家MNC開始布局，DAC賽道或將繼續升溫。

目前處于臨床研究階段的分子有3個，如下表所示。

皓元醫藥的能力

1. 成立了獨立的PROTACs產品小組
2. 已支持開發100+PROTACs分子
3. DAC偶聯定制，目前已經支持20+個DAC項目的交付

Reference:

[1] Nat Rev Clin Oncol 21, 203–223 (2024).
[2] Chem Soc Rev. 2022 May 23;51(10):3886-3897.